In der Zeit des Nationalsozialismus wurde die Anstalt immer mehr zu einem Leistungsbetrieb umgeformt, in dem weniger die Krankenfürsorge, sondern mehr der wirtschaftliche Ertrag im Mittelpunkt stand.

Nach 1938 wurden Patienten im Rahmen der Aktion T4 deportiert, die Anstalt diente auch als Sammelpunkt für den weiteren Abtransport von Patienten aus der Umgebung. Zwischen 1940 und 1944 wurden 2.200 Frauen und Männer in der „Euthanasie“-Tötungsaktion verschleppt und ermordet.

Der erste Transport von 42 Patienten im Rahmen der Aktion T 4 erfolgte  am 29.2.1940 nach Grafeneck. In der nach dem 2. Weltkrieg vom Nachkriegsdirektor Prof. Gregor aufgestellten so genannten Gregorliste werden 1598 verlegte Kranke aufgeführt. Mein ehemaliger Wieslocher Chef Dr. Gebhardt nannte 1980 die Zahl von 1204 zur Euthanasie Verlegten Kranken. Eine genaue Zahl kann auch ich nicht nennen. Ich werde aber versuchen, zu differenzieren. In der Gregorliste Liste A werden folgende Verlegungsorte genannt: Grafeneck, unbekannte Anstalt, Kaufbeuren, Weinheim, Hub, Stefansfeld, Emmendingen, Weilmünster, Eichberg, Hördt, Mauthausen, Auschwitz und Hadamar.

Daneben gab es eine Liste B von Kranken, die Wiesloch zum Weitertransport durchliefen. In ihnen finden sich folgende Ausgangsanstalten: Emmendingen, Fußbach, Geisingen, Hub, Illenau, Krautheim, Reichenau, Weinheim, Wiechs und Winsheim, Weitere Listen führen die Kranken auf, die von Geisingen oder Kreispflegeanstalten nach Wiesloch kamen. Viele Kranke, die in diesen Listen erfasst sind, wurden weiter in Euthanasieanstalten verlegt, andere Patienten blieben aber in Wiesloch.

Die Transporten im Rahmen der Aktion T 4, der Euthanasiaktion liefen weit gehend anonym ab, auf Befehl von Berlin und Karlsruhe.  Die Patienten, waren chronisch Kranke, die schon jahrelang in Wiesloch gewesen waren, meist Schizophrene. Unter ihnen viele, die 1934/35 von Schiffmann zum Zwecke einer Unfruchtbarmachung angezeigt worden, die dann aber doch nicht sterilisiert worden waren.

Aus der „Kinderfachabteilung“ der Psychiatrie wurden unter Arthur Schreck mindestens zwölf Neugeborene und ältere Kinder zur Tötung ausgeliefert.

Die Ermordungen der Kinder hatten im März 1941 begonnen. Nach eigenen Angaben habe Schreck drei Kinder ermordet, wobei es sich bei dem dritten Kind um die siebenjährige Anna S. handelte, die aus Bruchsal stammte und vermutlich nicht dem „Reichsausschuss“ gemeldet worden war. Schreck sagte später aus, er habe den Kindern innerhalb von zwei Tagen mehrfach Einspritzungen verabreicht (GLA Karlsruhe, Abt. 309-Heidelberg, Nr. 02). Schreck hat die von ihm ermordeten Kinder auch seziert.

Zu Wiesloch siehe auch Vortrag von Dr. Franz Peschke, München über Die Heil- und Pflegeanstalt Wiesloch im Dritten Reich